1. 개요

Fragile-X 증후군은 가장 흔한 유전성 정신 지체의 원인으로서 특정 종족에 관계없이 신생아 1000명당 0.5~0.9 명의 발병률을 보입니다. 유전 양식은 성염색체 열성 유전방식을 취하지만 무증상의 남자(normal transmitting male)에서 딸을 거쳐 다음 세대를 거칠수록 임상 증상의 정도가 심해지는 소위 Sherman paradox 양상을 보이는 독특한 질환입니다. 과거 이 질환의 진단은 임상적으로 정신 지체, 자폐적 행동양식, 큰 고환및 귀 등의 진찰 소견과 특수한 염색체 검사에 의존해 왔으나, 무증상의 남자나 보인자의 진단에는 크게 도움이 되지 못하였습니다. 최근 fragile-X 증후군의 결함 유전자의 위치가 알려진 후부터는 환자의 혈액을 이용하여 DNA 진단이 가능합니다.

2. 동의어

X-유전성 지능 저하(정신 지체)

3. 정의

Fragile-X 증후군은 1969년 Lubs가 X 염색체에서 fragile site를 처음 관찰한 이래 명명되어 왔는데 실은 1938년 Penrose가 정신 지체 남자가 여자보다 25% 흔하다는 사실을 관찰하고 이에 X-성염색체 유전이 관여하리라는 시사를 했습니다. 1943년 Martin과 Bell이 반성 열성 유전방식으로 유전되는 정신 지체의 큰 가계를 보고한 이래 이 질환이 또한 Martin-Bell 증후군이라고도 불립니다. 1977년 Sutherland가 특수한 염색체 검사로 X-염색체 장완의 끝, 정확히 Xq27-28 부위가 끊어져 보임을 밝힘으로써 fragile-X 증후군이 X-성염색체 유전방식으로 유전됨을 확인할 수 있었습니다. 그러나 전형적 성염색체 열성 유전방식을 따르지 않아서 유전 상담에 장애가 많았으며 무증상의 남자(Normal Transmitting Male; NTM)에서 유래하여 보인자인 딸을 거쳐 대를 거칠수록 표현형이 심해지고 확실해지는 양상을 띱니다. 정신 지체 및 발달 장애와 아울러 자폐적 행동양식 또는 과다한 행동 등을 보여 소아 정신과 의사에 노출되는 경우가 흔하며 진찰 소견상 긴 얼굴에 튀어나온 큰 귀가 특징적이고, 사춘기 이후에는 큰 고환이 특징적입니다. 발병률은 민족에 따른 큰 차이가 없으며 보고에 따라 1000명의 남자 신생아당 0.5~0.9명 으로 알려져 있고 여자 보인자율은 2배 정도 흔합니다. 국내에서의 인구에 근거를 둔 발병률은 조사된 바 없으나 한 보고에 따르면 정신 지체 한국 남아에게서 fragile-X 증후군의 빈도를 6% 정도로 보고한 바 있습니다. 본 연구자에 의한 조사에 따르면 특수 교육시설에 등록된 정신 지체 남아 중 1.3 %가 fragile-X 증후군이었습니다. 국외의 다른 보고들에 의하면 자폐증 남아의 5~15%, 정신 지체 남아의 6.3~13.6%에서 세포 유전학적 검사에 근거해서 fragile-X 증후군을 진단할 수 있다고 합니다.

4. 증상

행동 장애가 가장 중요한 임상 특성입니다. 행동 특성에는 강박증, 활동항진, 집중력 결핍, 기분 변동, 자폐증 등을 나타냅니다.

• 행동과다: 돌발적이고 잠시도 앉아 있을 수 없는 행동.
• 충동성: 어떤 것을 기다릴 수 있는 참을성 없고 항상 행동이 먼저이고 생각은 나중에 합니다.
• 부주의·태만: 현저한 집중력 문제, 일정시간 동안 한 게임이나 문제를 지속해서 풀 수가 없음.
• 불안정: 한자리에 일정 시간 앉아 있을 수 없고, 항상 앉았다 일어났다 하는 등의 불안한 행동특성을 보입니다.

5. 원인,병태 생리

1991년 Verkerk 등과 Yu 등의 두 그룹에서 fragile-X 증후군의 유전자 FMR-1 을 발견했습니다. 이어 같은 해 Fu 등이 FMR-1 유전자 상부에 위치한 CGG 라는 DNA 염기서열의 반복적인 수가 비정상적으로 증폭됨으로써 이 질환이 초래됨을 보고하였습니다. 정상인은 그 수가 6~50 정도에서 정규분포를 이루고, 보인자는 불완전 돌연변이로 대개 임상 증상이 없는 여자의 경우로 50~200이며, 임상 증상이 있는 완전 돌연변이의 경우 200 이상임을 보고했습니다. 그러나 왜 FMR-1 유전자 상부의 CGG의 증폭이 이 질환을 초래하는지 여러 가설이 있으나 아마도 CGG 증폭은 FMR-1 유전자의 정상기능을 억제하는 것으로 여겨집니다. FMR-1 유전자는 여러 조직에 비교적 특이적으로 발현하는데 뇌·고환·심장·림프구 등에 주로 발현합니다. 아직 FMR-1 유전자의 산물이 어떤 역할을 하는지 잘 모르나 RNA라는 또 다른 유전정보 물질과 결합하는 단백임이 알려져 있습니다.

6. 진단

과거에는 환자의 혈액을 이용한 특수한 염색체 검사를 시행했으나 정확하지 않아서 환자 혈액에서 DNA를 추출하여 유전자 분석을 하는 DNA 진단방법을 사용하며 매우 정확합니다. 유전자 검사를 위한 적응증

• 원인불명의 지적 능력장애, 발달 지연, 학습 장애를 가진 남·여.
• 자폐증과 유사한 증상을 가진 남·여
• 진단되지 않은 지능 장애 또는 F-X를 가진 가족력이 있는 개인
• 과거 염색체 검사에서 정상이었거나 결론을 내릴 수 없게 된 경우
• 보인자인 산모의 태아

7. 경과,예후

정상적인 수명을 누릴 수 있으나 지능지수가 대개 30~55에 해당하여 삶의 질이 떨어집니다. 그러나 교육에 의해 어느 정도 극복될 수 있습니다. 성장은 보통 이상으로 신장·체중 모두 평균 이상입니다. 운동발달의 지연이 있을 수 있으나 이내 정상수준에 도달합니다. 행동장애 중 감정조정이 안되고, 부산하며 주의가 산만합니다. 때로는 자폐적인 양상을 보이기도 하고 말을 더듬거나 언어가 지연되기도 합니다. 사춘기 이후 고환의 용적은 매우 커집니다.

8. 합병증

안과적 문제로 사시가 있을 수 있고, 심장 승모판막이 탈루되기도 하며, 골격계의 변화로 흉곽의 모양과 척추의 변형이 합병되기도 합니다. 잦은 중이염으로 고생하기도 하고, 드물게 경련이 동반되어 항경련제의 투여가 필요하기도 합니다.

9. 치료

생후 1년까지 적어도 3번 이상의 정기적 검진이 필요한데 이 시기에 안과적 검진으로 사시 유무를 검진하며, 이비인후과적 진료로는 중이염이나 청력장애 유무를 검진합니다. 심잡음이 들린다면 심초음파 검사를 하여 승모판의 부전증이 있는지 검사합니다. 성장과 발달의 정기적인 체크도 필요한데 특히 행동장애 유무를 면밀히 조사해야 합니다. 1세 이후에는 1~5세 사이, 5~13세 사이, 13~21세 사이에 각각 1회 이상의 정기적 검진이 이루어져야 합니다. 의학적 합병증이 동반될 경우 적절한 약물과 외과적 치료를 시행하며 행동수정요법 등의 특수한 교육이 요구되기도 합니다.

10. 예방법

유전성 정신지체의 가족력이 있는 가족 구성원에서 말초혈액의 유전자검사를 시행하여 보인자 여부를 확인합니다. 보인자의 경우 착상 전 진단, 산전 유전자 진단 등을 수정란, 융모막, 양수세포에서 시행하여 수정란이 또는 태아가 환자인지를 정확히 진단할 수 있습니다.

11. 이럴땐 의사에게

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